Manifestasi pada jantung berupa sesak atau nyeri dada akibat gejala perikarditis (radang pada selaput luar pada jantung), gangguan kontraksi dari otot jantung, gangguan akibat kelainan katup jantung yang menimbulkan gagal jantung. Jadi gejalanya mirip dengan penderita sakit jantung pada umumnya yaitu sesak nafas bila untuk berjalan, tidur telentang, naik turun tangga, bengkak tungkai, bila berat disertai adanya cairan di dalam peritoneum yang menimbulkan bengkak di perut.
Penyakit jantung lain pada SLE yang dapat dijumpai yaitu kelainan irama jantung, sumbatan pembuluh darah koroner. Manifestasi pada jantung merupakan manifestasi pada SLE yang sangat berat, bila tidak ditangani dengan segera dapat menimbulkan kondisi yang sangat fatal. Terapinya adalah seperti pada lupus yang aktif yaitu dengan memberikan kortikosteroid dan imunosupresan serta obat-obat untuk gagal jantung. Bila tertangani dengan baik, maka kelainan jantung ini akan kembali seperti semula.